يدرس الكيميائيون نتائج طفرات الحمض النووي المترادفة مثيرة للاهتمام

يدرس الكيميائيون نتائج طفرات الحمض النووي المترادفة مثيرة للاهتمام
يدرس الكيميائيون نتائج طفرات الحمض النووي المترادفة مثيرة للاهتمام - nature.com/articles/s41557-022-01091-z

يُظهر نموذج جديد كيف يمكن للطفرات المترادفة التي تغير تسلسل الحمض النووي للجين ولكن ليس البروتين المشفر أن تؤثر على تخليق البروتين ووظيفته.
قامت مجموعة من الباحثين بقيادة كيميائيين في ولاية بنسلفانيا بتحليل كيف يمكن للتغيرات الجينية التي تؤثر على معدل إنتاج البروتين ولكن ليس ترتيب الأحماض الأمينية التي يتكون منها البروتين أن تؤدي إلى اختلال في التشكيل ، مما يغير مستوى نشاط البروتين ، ثم النتائج التجريبية أيدت المحاكاة الخاصة بهم.

يمكن أن يكون للنتائج آثار في مجالات مثل الأدوية الحيوية لضبط نشاط البروتينات المنتجة. في الوقت نفسه ، قد تشير هذه النتائج إلى قيمة الحركية أو معدل تخليق البروتين بالإضافة إلى التسلسل لتحديد بنية البروتين ووظيفته.

تسلسل سلاسل الأحماض الأمينية

تشكل سلاسل الأحماض الأمينية الطويلة بروتينات تتحول إلى هياكل ثلاثية الأبعاد مفيدة. يتم تمثيل كل حمض أميني بكودون ، وهو عبارة عن ثلاثة توائم من أحرف الحمض النووي A و T و C و G. ومع ذلك ، بسبب التكرار الجهازي ، قد يمثل أكثر من كودون نفس الحمض الأميني.

وهكذا ، حتى لو أدت الطفرة إلى "كودون مرادف" ، فإن تسلسل البروتين المشفر لن يتغير دائمًا نتيجة للطفرة. تقوم نواة الخلية أولاً بتحويل الحمض النووي إلى مرسال الحمض النووي الريبي ، والذي يترجم بعد ذلك إلى بروتين (مرنا).

بعد الخروج من النواة ، يُترجم الرنا المرسال إلى بروتين نامي بواسطة مكون خلوي يعرف باسم الريبوسوم. ينثني البروتين إلى حالته الوظيفية النهائية بعد الترجمة.

لاحظ إد أوبراين ، أستاذ الكيمياء في ولاية بنسلفانيا وعضو معهد علوم الحاسبات والبيانات وأحد قادة الفريق ، أن المصطلحين "مرادف" و "صامت" كانا يستخدمان بالتبادل لوصف الطفرات التي لا تغيير تسلسل البروتين. لأنه كان يعتقد أنها لن تؤثر على وظيفة البروتين. ولكن كما عرفنا منذ زمن طويل ، ليست كل التغييرات المترادفة صامتة.

لقد ثبت منذ أكثر من 20 عامًا أن نشاط البروتينات يمكن أن ينخفض ​​عن طريق الطفرات المترادفة ، لكن الآلية الكيميائية الحيوية الأساسية لا تزال غير واضحة.

باستخدام طريقة النمذجة متعددة المقاييس التي تستخدم النظرية والحساب لتقليد ما يحدث على المستوى الجزيئي أثناء إنتاج البروتين ، توقع فريق البحث التغيرات في بنية البروتين التي يمكن أن تنتج عن طفرات مترادفة وبالتالي تؤثر على وظيفة البروتين. في 5 كانون الأول (ديسمبر) ، نشرت مجلة Nature Chemistry بحثًا يلخص الدراسة.

أشار يانغ جيانج ، الأستاذ المساعد للكيمياء في ولاية بنسلفانيا والمؤلف الأول للورقة ، إلى أن الكودونات المختلفة يترجمها الريبوسوم بمعدلات متفاوتة.

"لقد قمنا بمحاكاة نسخة سريعة الترجمة من mRNA ونسخة بطيئة الترجمة من الكودونات لثلاثة إنزيمات مختلفة (بروتينات متخصصة تحفز التفاعلات الكيميائية الحيوية) ، ثم قمنا بنمذجة الإنتاج والطي ما بعد الترجمة ونشاط البروتين الناشئ."

كانت تنبؤات الفريق بشأن التغيرات في نشاط البروتين متوافقة مع القياسات السابقة لأحد الإنزيمات. ثم تم إجراء التجارب على الإنزيمين الآخرين اللذين يطابقان بالمثل تغييرات النشاط التي تنبأت بها نمذجهما.

ثم درسوا هياكل البروتين وعمليات الطي التي تنبأ بها نموذجهم لمعرفة ما إذا كانت هناك أي تغييرات جزيئية يمكن أن تسبب تغيرات في النشاط.

قال جيانغ: "اكتشفنا فئة جديدة من اختلال البروتين في نماذجنا ، والتي نشير إليها باسم" تشابك اللاسو غير التساهمي ". في الأساس ، يشكل جزء من البروتين حلقة مغلقة ، وتنتقل إحدى نهايات البروتين بشكل غير صحيح عبر الحلقة وتعلق لفترات طويلة من الزمن.

يقدم الباحثون تفسيرين محتملين لسبب أن هذا النوع من اختلال البروتين قد يقلل من وظيفته. أولاً ، نظرًا لحدوث خلل في التشكيل بالقرب من الموقع النشط للإنزيم ، فإنه يمكن أن يضعف قدرة الإنزيم على العمل.

ثانيًا ، على الرغم من أن الخلايا تحتوي على أنظمة تُعرف باسم المرافقات التي يمكنها إعادة طي البروتينات المشوهة أو إزالتها ، إلا أنه قد لا يتم اكتشاف هذه الهياكل المعينة غير المطوية من قبل نظام المرافقة وقد تظل في الخلية لأن التغييرات الملحوظة ستتطلب ظهور بروتين كبير حتى يتم تصحيحها.

"حسنًا ، كيف يحدث هذا؟" هو السؤال التالي.

وفقًا لأوبراين ، يمكننا معالجة ذلك باستخدام نماذجنا لتتبع مسار طي البروتين. "نلاحظ لحظات حيث يمكن للبروتين إما أن ينتقل في اتجاه ينتج عنه بروتين مطوي بشكل صحيح أو اختيار اتجاه يؤدي إلى تشابك اللاسو. المصطلح الذي نستخدمه لهذا هو "التقسيم الحركي".

يبدو أن المسار الذي يسلكه البروتين يعتمد على مدى سرعة أو بطء ترجمته.

قد يكون لهذا الفهم الجديد لكيفية تأثير حركية تخليق البروتين على بنية البروتين ووظيفته آثار على الكيمياء الحيوية ، والتكنولوجيا الحيوية ، وحتى الطب.

وفقًا لأوبراين ، كان النموذج السائد في دراسات طي البروتين هو أن الهيكل يتحدد بالتسلسل.

"النتائج التي توصلنا إليها توضح وتوضح أن الخواص الحركية يمكنها أيضًا تنظيم بنية البروتين ووظيفته. هذا له آثار على جميع المجالات التي تستخدم تخليق البروتين. "يُظهر بحثنا أنه قد توجد فئة جديدة تمامًا من الأهداف العلاجية لابتكار عقاقير جديدة ، لأن اختلال البروتين متورط أيضًا في مجموعة متنوعة من الأمراض البشرية."

المصدر: Scitechdaily - "كيف تغير الطفرات المترادفة بنية ووظيفة الإنزيم على مدى فترات زمنية طويلة" 5 كانون الأول (ديسمبر) 2022 ، طبيعة الكيمياء.

 

Günceleme: 12/12/2022 18:07

إعلانات مماثلة

كن أول من يعلق

Yorumunuz